: پژوهش حاضر با هدف بررسی اثربخشی درمان تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر بر نشانه های اضطراب و میزان افسردگی همبود در بیماران دچار اختلال اضطراب فراگیر (GAD) انجام گرفت. روش کار: طرح پژوهش از نوع شبه تجربی با پیش آزمون ـ پس آزمون و گروه پلاسبو می باشد. تعداد 14 بیمار دچار اختلال اضطراب فراگیر بر اساس نظر روانشناس و مصاحبه SCID انتخاب و سپس ارزیابی آنها براساس پرسشنامه افسردگی بک II و مقیاس کوتاه اضطراب فراگیر (GAD-7) انجام گرفت. سپس این افراد به طور تصادفی به دو گروه آزمایش و گواه تقسیم شدند. گروه آزمایش طی 10 جلسه (طی 3 هفته) به مدت 40 دقیقه تحت rTMS با فرکانس 1 هرتز، در ناحیه پری فرونتال خلفی جانبی راست قرارگرفتند. گروه پلاسبو نیز همین تعداد جلسات را دریافت کردند با این تفاوت که کویل در این گروه با زاویه ی 90 درجه قرار گرفته بود که مانع رسیدن امواج به جمجمه آزمودنی می شد. در انتها، ارزیابی های اولیه مجدداً صورت گرفت. داده ها با بهره گرفتن از روش یومن ویتنی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. همچنین از روش های درصد تغییرات، تغییر معنادار بالینی و اندازه اثر نیز جهت نتایج تکمیلی استفاده شد.

یافته ها: نتایج به دست آمده نشان داد که نشانه های اضطراب و میزان افسردگی همبود در گروه آزمایش نسبت به گروه کنترل، تغییر معنادار در سطح 038/0p ≤  و 007/0p ≤  داشت. همچنین نتایج تکمیلی نشان داد که میانگین درصد تغییرات در نشانه های اضطراب و میزان افسردگی همبود در گروه آزمایش به ترتیب 24% و 14% بیش از گروه کنترل بوده است. همچنین تغییر معنادار بالینی برای نشانه های اضطراب و میزان افسردگی همبود در گروه آزمایش به صورت 100 درصدی بدست آمد. میزان تأثیر کاربندی درمان rTMS بر نشانه های اضطراب و بر میزان افسردگی، در هر دو گروه پلاسبو و آزمایش قوی بود.

نتیجه گیری: درمان تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای در بیماران دچار اختلال اضطراب فراگیر می تواند موجب کاهش معنادار نشانه های اضطراب و افسردگی به صورت همزمان شود.

واژگان کلیدی: درمان تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر، اختلال اضطراب فراگیر، اضطراب و افسردگی.

فهرست منابع                                                                                                                                 صفحه

فصل اول: کلیات تحقیق                                     1

1-1 بیان مسئله                                           2

1-2 اهمیت و ضرورت تحقیق                                  14

1-3 هدف اصلی                                             17

1-3-1 اهداف فرعی                                       17

1- 4 فرضیه های تحقیق                                     18

1-5 تعریف مفهومی و عملیاتی متغیرهای تحقیق                18

1-5-1 اختلال اضطراب فراگیر (GAD)                        18

1-5-2 تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر (rTMS)          19

1-5-3 افسردگی همبود                                    19

فصل دوم، پیشینه پژوهش                                    21

2-1 مرور کلی فصل                                         22

2-2 ماهیت، تشخیص و سبب شناسی اختلال های اضطرابی           22

2-2-1 تعریف اضطراب و مؤلفه های آن                      22

2-2-2 ماهیت اختلال های اضطرابی                          24

2-2-3 طبقه بندی اختلالات اضطرابی                         25

2-2-4 همه گیرشناسی اختلال های اضطرابی                   26

2-2-5 همبودی در اختلالات اضطرابی                         27

2-2-6 سبب شناسی اختلال های اضطرابی                      29

2-2-6-1 عوامل خطر زیست شناختی اختلال های اضطرابی        29

عوامل ژنتیک                                          29

ویژگی های مغزی                                       30

ویژگی های نوروشیمیایی (انتقال دهنده های عصبی)        31

   بازداری رفتاری                                     33

2-2-6-2 تاثیرات تکاملی                                 34

2-2-6-3 عوامل خطر شناختی                               35

2-2-6-4 عوامل خانوادگی                                 36

2-2-6-5 تجربه های یادگیری                              37

2-2-6-6 ترکیب عوامل با یکدیگر                          39

2-3 اختلال اضطراب فراگیر                                  40

2-3-1 معیارهای تشخیصی DSM-IV در مورد اختلال اضطراب فراگیر 42

2-3-2 معیارهای تشخیصی DSM-V درمورد اختلال اضطراب فراگیر 43

2-4 مدلهای زیستی پردازش اضطراب و رفتارهای مربوط به آن    45

2-4-1 مدل والنس                                        47

2-5 نقش آناتومی عصبی در اختلال اضطراب فراگیر              48

2-5-1 آمیگدال                                          48

2-5-2 کورتکس پری فرونتال                               49

2-5-3 کورتکس سینگولیت قدامی                            50

2-6 مدلهای نظری مطرح شده برای اختلال اضطراب فراگیر        51

2-6-1 مدل اجتناب شناختی نگرانی                         52

2-6-2 مدل تحمل ناپذیری بلاتکلیفی                        53

2-6-3 مدل نارسایی در تنظیم هیجان                       55

2-6-4 مدل مبتنی بر پذیرش (AB)                          57

2-6-5 مدل فراشناختی                                    59

2-7 درمان                                                61

2-7-1 درمانهای روانشناختی                              61

2-7-1-1 درمان شناختی رفتاری                           61

2-7-1-2 درمان فراشناختی                               62

2-7-1-3 درمان روانپویشی حمایتی ـ بیانی                63

2-7-1-4 درمان نتظیم هیجانی                            64

2-7-1-5 رفتاردرمانی مبتنی بر پذیرش                    65

2-7-2 درمانهای فیزیکی                                  66

2-7-2-1 دارو درمانی                                   66

2-7-2-2 درمان نوروفیدبک                               67

2-7-2-3 تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر              68

تاریخچه                                             69

اصول و قوانین فیزیکی                                71

ایمنیTMS                                                                                                              72

2- 8 اثربخشی TMS بر اختلال های اضطرابی و افسردگی همبود با آنها  72

اختلال پانیک (PD)                                       73

اختلال استرس پس از ضربه (PTSD)                          74

اختلال وسواسی ـ جبری (OCD)                             76

اختلال اضطراب فراگیر (GAD)                             83

فصل سوم: فرایند روش شناختی تحقیق                         85

3-1 مروری بر مطالب فصل                                   86

3-2 نوع پژوهش                                            86

3-3 افراد مورد مطالعه                                    86

3-3-1 جامعه تحقیق                                      86

3-3-2 حجم نمونه و روش نمونه گیری                       87

الف) حجم نمونه                                       87

ب) ملاک های ورود                                      87

ج) ملاک های خروج                                      87

د) شیوه نمونه گیری                                   88

3-4 ابزارها و روش های تحقیق                              88

3-4-1 مصاحبه تشخیصی بر اساس DSM-IV-TR                                                  88

3-4-2 مصاحبه بالینی نیمه ساختاریافته برای اختلال محور یک در DSM-IV (SCID-I)                                                         89

3-4-3 مقیاس کوتاه اختلال اضطراب فراگیر (GAD-7)          89

3-4-4 فرم غربالگری ایمنی درمان rTMS                                        90

3-4-5 پرسشنامه افسردگی بک (BDI-II)                      91

3-4-6 دستگاه rTMS                                      91

3-4-6-1 روش اجرا                                      93

3-5 شیوه اجرای پژوهش                                     94

3-6 شیوه تجزیه و تحلیل آماری داده ها:                    96

فصل چهارم، یافته های پژوهش                               97

4-1 مرور کلی فصل                                         98

4-۱ تحلیل توصیفی پژوهش                                98

4-۱-1 توزیع جنسیت و سن                                98

۴-۲ تحلیل استنباطی پژوهش                              101

4-3 پیوست نتایج                                          103

4-3-1 روش محاسبه درصد تغییر                            104

4-3-1-1 محاسبه درصد تغییرات نشانه های اضطراب         104

4-3-1-2 محاسبه درصد تغییرات افسردگی همبود            106

4-3-2 روش اندازه اثر                                   108

4-3-3 برآورد تغییر معناداری بالینی (sdiff)              110

4-3-3-1 برآورد تغییر معناداری بالینی نشانه های اضطراب      111

4-3-3-2 برآورد تغییر معناداری بالینی میزان افسردگی   113

فصل پنجم: بحث و تبیین نتایج                              115

5-1 مروری کلی بر مطالب فصل                               116

5-2 خلاصه یافته ها                                        116

5-2-1 تأثیر درمان تحریک جدارجمجمه ای مکرر (rTMS) بر کاهش نشانه های اضطراب                                                         116

5-2-2 تأثیر درمان تحریک جدارجمجمه ای مکرر (rTMS) بر میزان افسردگی همبود                                                         117

5-3 بحث و تبیین نتایج                                    118

5-3-1 اثربخشی درمان تحریک جدارجمجمه ای مکرر (rTMS) بر میزان نشانه های اضطراب                                                   118

5-3-2 اثربخشی درمان تحریک جدارجمجمه ای مکرر (rTMS) بر میزان افسردگی همبود                                                          121

5-4 محدودیت ها                                           126

5-5 پیشنهادات پژوهش                                      127

5-5-1 پیشنهادات پژوهشی                                 127

5-5-2 یشنهادات کاربردی                                 128

فهرست مراجع                                              130

پیوست­ها                                                  149

فهرست شکل ها:

شکل 2- 1 …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..51

شکل 5-1 ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………125

• بیان مسئله

اضطراب، پاسخی ضروری به تنیدگی است و فرد را به هنگام مواجهه با خطر، برای کنش و واکنش آماده می سازد. در بسیاری از مواقع، چنین پاسخی منطقی و حتی حیاتی است. اما، حالت نابهنجارآن می تواند برگستره وسیعی از عملکردهای آدمی، اثر بگذارد (کنرلی[1]، 1995). اضطراب زمانی نابهنجار تلقی می شود که شدّت و زمان آن با آسیب احتمالی ناهماهنگ باشد و یا بدون هیچ تهدید قابل شناسایی رخ دهد (نویز و هون ـ ساریک[2]، 1998).

علاوه براین، از یک سو، اختلالات اضطرابی بسیار شایع، مزمن و با گروهی از عواقب منفی مانند خطر خودکشی، همراه هستند و از یک سو، از همبودهای روانپزشکی و طبّی زیادی برخوردارند و در صورت همبودی با افسردگی کمتر بهبود می یابند (فاوا[6] و همکاران، 2008؛ فاوکت[7]، 1992؛ کسلر و همکاران، 2010؛ روی بیرن[8] و همکاران،

 2008). در کار بالینی، همبودی باعث بدتر شدن پیش آگهی می شود، کار متخصص بالینی را دشوارتر می کند و فشار خانوادگی را افزایش می دهد (اندرو[9] و همکاران، 2002). همین همبودی باعث می شود که درمان ها کارایی کمتری داشته باشند. همبودی همچنین باعث می شود فرد از خدمات بهداشتی بیشتری استفاده کند، نشانه های شدیدتری را تجربه کند، اختلال عملکرد بیشتری داشته باشد و سیر بیماری دراز مدت تری را تجربه کند (اولاتانجی[10] و همکاران، 2010). در میان اختلالات اضطرابی، اختلال اضطراب فراگیر از میزان همبودی بالایی با افسردگی برخوردار است (گرمن[11]، 1996).

این اختلال شامل نگرانی مفرط درباره شرایط زندگی روزمره، وقایع یا تعارضات است. علائم این اختلال ممکن است نوسان داشته و با سایر اختلالات طبی و روانپزشکی (اختلال افسردگی یا اختلالهای اضطرابی دیگر) همپوشانی داشته باشند. کنترل اضطراب دشوار است، فرد احساس ناراحتی کرده و دچار مشکلاتی در حوزه های مهم زندگی می شود. این اختلال در کودکان و بزرگسالان رخ داده و میزان شیوع آنها در طول زندگی 45% است (سادوک و سادوک[12]، 2010).

ماهیت ظاهرًا پیچیده این اختلال، مفهوم سازی و همچنین درمان آنرا مشکل ساخته است. پیچیدگی های بالقوه توأم با این اختلال گویای آن است که اختلال اضطراب فراگیر مشکلات و نقص های جدی در کارکرد زندگی مبتلایان به همراه دارد (کسلر^[13] و همکاران، 2005، و روی بیرن و واگنر^[14]، 2004). بدون مداخله جدی و کارآمد جهت درمان این اختلال، پیش آگهی این بیماری چندان مطلوب به نظر نمی رسد. درنتیجه، اختلال اضطراب فراگیر معمولاً مزمن و بدون بهبودی خودبخودی در نظر گرفته می شود. بنابراین هنگامی که مزمن بودن و هزینه های شخصی را همراه با شیوع نسبتاً بالا (کسلر و همکاران، 2004، بالنگر^[15] و همکاران، 2001) در نظر بگیریم، اهمیت دستیابی به روش های درمانی مؤثر و مقرون به صرفه برای این اختلال مشخص می شود.

نخستین رویکرد درمانی روانشناختی که بیش از هر روش دیگری مورد مطالعه قرار گرفته است، درمان شناختی رفتاری است که بر روی تحریف های فکر و تغییر نحوه ی تفکر فرد به شکل عاقلانه تر تأکید دارد (اریکسون و نیومن، 2005). در مرحله ی بعد درمان فراشناختی قرار دارد که بر روی باورهای منفی فرد درباره نگرانی متمرکز است و سعی در تغییر این باورهای منفی و راهبرد های کنترل فکر دارد. رویکرد بعدی که جهت گیری متفاوتی نسبت به رویکرد های قبلی دارد، درمان روانپویشی حمایتی ـ بیانی می باشد. در این رویکرد بر ماهیت بین فردی این اختلال تآکید می شود (کریس-کریستوف، کونولی، آزاریان و شاپل، 1996؛ کریس- کریستوف، کونولی، گیبونز و کریس – کریستوف، 2004). در رویکرد درمانی تنظیم هیجانی (منین، 2004)، هدف مشخص کردن ماهیت تجارب هیجانی است و درمان در راستای آموزش مهارت های تنظیم هیجانی به این بیماران قرار دارد.

روش درمانی دیگر رفتاردرمانی مبتنی بر پذیرش است. مفهوم مرکزی این مدل این است که برجسته ترین شکل اجتناب در افراد دچار اختلال اضطراب فراگیر، تجربه ای است (رومر و همکاران، 2005). به عبارت دیگر، نگرانی در خصوص اتفاقات متعدد در آینده در راستای کاهش آشفتگی درونی و برانگیختگی بدنی عمل می کند و به فرد بیمار کمک می کند تا از تجارب درونی ناخوشایند اجتناب کند.

در درمان دارویی اختلال مذکور، به طور عمده از بنزودیازپین، بوسپیرون و ضدافسردگی های بازدارنده بازجذب مونوآمین (MAOI) استفاده می شود و در حال حاضرکتاب های راهنما برای کنترل دارویی اختلال اضطراب فراگیر درمان خط اول این اختلال را بازدارنده های بازجذب انتخابی سروتونین (SSRI) یا پریگابلین می دانند.

درمانهای عصب روانشناختی مانند نوروفیدبک و تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر نیز به تنظیم و تعدیل مدارهای نورونی زیربنای اختلالات می پردازند. در درمان نوروفیدبک که نوعی برنامه ی آموزشی است و سعی در تغییر امواج مغزی دارد، نیاز به توجه آگاهانه مراجع دارد. اما در درمان تحریک مغناطیسی جدارجمجمه ای مکرر که با القای غیرمستقیم جریان الکتریکی و تحریک و بازداری نورون های محل تحریک سعی در تغییر مدارهای درگیر دارد، هیچ نیازی به توجه آگاهانه بیمار ندارد و در زمانی کوتاه تر از درمان نوروفیدبک به تغییر مدارهای زیربنایی می انجامد.

درمان تحریک جدارجمجمه ای مغناطیسی مغز به علت ظرفیت بالقوه اش برای ایجاد تغییرات پلاستیک در نورون ها و تأثیرات نسبتاً بلند مدت، تأثیرات کانونی بر روی مدارهای زیربنای اختلالات مختلف (ماکادو و همکاران، 2012) و همچنین غیرتهاجمی بودن این ابزار درمانی و در عین حال عدم وجود عوارض جانبی – که در بیماران استفاده از دارو را ناخوشایند می نماید- و مدت کوتاه درمان، در سالهای اخیر توجه زیادی را به خود جلب کرده اند.

مطالعات تصویر برداری های مغزی طی بیست سال گذشته به اطلاعات جدیدی در رابطه با مناطق مختلف مغزی که در بیماری های روانپزشکی(شامل اختلال اسکیزوفرنی، اختلالات خلقی و اضطرابی) دخیل هستند، دست یافته اند (جرج[16] و همکاران، 2009). این مطالعات در افراد دچار اختلالات اضطرابی و مطالعات همزمان در مدل های حیوانی اضطراب توانسته است دیدی یکپارچه و منسجم از مدارهای نورونی درگیر در اضطراب به دست دهد. و محققان به دنبال این هستند که آیا می توان این اطلاعات در خصوص مدارهای نورونی را به روش های درمانی ای تبدیل کنند که بتوانند به افراد دچار اختلالات اضطرابی کمک کنند (اتکین[17]، 2012).

یک مطالعه fMRI [25] در خصوص مدار درگیر در اختلال اختلال اضطراب فراگیر نشان داد که دستگاه لیمبیک یا نواحی فرونتال در افراد دارای شک و تردید بسیار، زمانی که در معرض موقعیت های استرس زا قرار گرفتند، فعال و همان نواحی در افرادی با سطوح پایینتر اضطراب غیر فعال شده بود (کراین و همکاران، 2008). مونک و همکاران نیز در یک مطالعه fMRI دیگر، در هنگامی که از افراد مورد مطالعه  خواسته شد که به چهره های عصبانی پاسخ دهند، پیوندی منفی و قوی بین آمیگدال راست و کورتکس پری فرونتال شکمی جانبی (vIPFC[26]) را نشان دادند (مونک[27] و همکاران، 2008). پژوهش های متعدد در خصوص مدارهای درگیر در اختلالات اضطرابی به این موضوع که سطوح بالای اضطراب با افزایش یا کاهش فعالیت کورتکس پری فرونتال (افزایش فعالیت درکورتکس پری فرونتال خلفی جانبی راست و کاهش فعالیت در کورتکس پری فرونتال خلفی جانبی چپ) همراه است، اشاره کرده اند (بالکنی و فراری، 2013).

براساس اطلاعات حاصل از مطالعات تصویربرداری های مغزی و پی بردن به مدارهای درگیر در اختلالات اضطرابی، چندین روش درمانی مبتنی بر تغییر مدارهای نورونی در این زمینه شکل گرفته است.

نخستین روش درمانی مبتنی بر تغییر در مدارهای نورونی درگیر عبارت است از؛ بهبود واکنش پذیری سوگیرانه به تهدید از طریق آموزش[28]. اینطور به نظر می رسد که آموزش مکرر افراد مورد مطالعه  برای برگرداندن توجه خود از محرکهای تهدیدآمیز، بتواند باعث بهبود سوگیری توجه و نشانه های بالینی در چندین اختلال اضطرابی گردد (هالیون و روسکیو[29]، 2011؛ هاکاماتا[30] و همکاران، 2010). چنین مداخلاتی که مبتنی بر کامپیوتر هستند، این مزیت را دارند که به آسانی استاندارد می شوند و برای استفاده در کارآزمایی های بالینی کنترل می شوند و نیازی به تخصص یا حضور درمانگر ندارند.

یک گام دیگر در جهت تعدیل مستقیم مدار نورونی، گسترش روش هایی است که در چند سال اخیر برای مونیتور کردن فوری فعالیت مغز از طریق fMRI، به وجود آمده اند (دچارمز[31]، 2007). در این روش آزمودنی به منظور افزایش یا کاهش فعالیت تنظیمی در ناحیه هدف ـ بر اساس پسخوراند فوری[32] در آن ناحیه ـ به طور کلی راهبردی را انتخاب می کند. پژوهش های متعددی نشان داده اند که نوروفیدبک بر اساس fMRI فوری به افراد مورد مطالعه  این امکان را می دهد که به صورت ارادی آمیگدال، اینسولا و سایر بخش های درگیر در اضطراب را تنظیم کنند (زوتو[33] و همکاران، 2011؛ ویت[34] و همکاران، 2011؛ کاریا[35] و همکاران، 2010؛ همیلتون[36] و همکاران، 2011؛ دچارمز و همکاران، 2005).

rTMS اِعمال میدان مغناطیسی سریعاً در حال تغییر به لایه‌های سطحی قشر مغز است، که به‌صورت محلی، جریان‌های الکتریکی القا می‌کند که جریان‌های «گردابی»[43] نامیده می‌شوند. rTMS را می‌توان تحریک الکترومغناطیسی فاقد الکترود بنامیم که در آن، از میدان‌های مغناطیسی برای القای غیرمستقیم تکانه‌های الکتریکی استفاده می‌شود. این نوع القا، در اصل توسط مایکل فارادی در آزمایش‌هایش در سال 1831 کشف شد و بعدها در معادلات الکترومغناطیسی ماکسول کمّی شد. ابزارهای rTMS، تکانه‌های قدرتمند مغناطیسی را از طریق سیم‌پیچی که روی پوست سر نگه داشته می‌شود، تولید می‌کنند(کاپلان و سادوک، 2009).

این درمان بیش از 2 دهه است که برای درمان افسردگی اساسی به کار می رود و اثرات ” ضد افسردگی” آن در بسیاری از مطالعات نشان داده شده است (بن شاکر[49] و همکاران، 1997؛ اسلوتما[50] و همکاران، 2010؛ آلن[51] و همکاران، 2011؛ لوکوویتز[52] و همکاران، 2011)؛ و در سال 2008 نیز برای درمان این اختلال تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا[53] را دریافت کرده است (اتکین، 2013).

اخیراً، مطالعات صورت گرفته بر روی افراد سالم سعی کرده اند با بهره گرفتن از این روش درمانی فرضیه ی مدل ولنس[54] مبنی بر افزایش فعالیت نیمکره راست در اختلالات اضطرابی را بررسی کنند. همسو با این فرضیه، شواهد جدید نشان داده است که rTMS با فرکانس پایین در نقطه کورتکس فرونتال خلفی جانبی راست[55] ـ که اثر بازداری دارد ـ کاهشی در رفتارهای اضطرابی ایجاد کرده است (شاتر و همکاران، 2001). علاوه بر این، rTMS، توجه گوش بزنگی برای چهره های ترسناک را کاهش داده است (هنک ون و همکاران، 2002). نخستین شاهد این مدل از به کار بردن rTMS با فرکانس 1 هرتز بر روی کورتکس پری فرونتال راست در مطالعاتی بوده است که شرکت کننده ها افرادی سالم بودند و این مداخله کاهش در رفتارهای مربوط به اضطراب و کاهش در اضطراب گزارش شده توسط شرکت کننده ها را به همراه داشت (وانزگر و همکاران، 2009).

[54] این مدل اینگونه فرض می کند که هیجانات مربوط به اجتناب مانند اضطراب، در نیمکره راست جای دارند درحالیکه هیجانات مربوط به نزدیکی مانند شادی در نیمکره چپ قرار دارند. بنابراین، سطوح بالای اضطراب می بایست با بدکارکردی فعالیت نیمکره راست ـ بیش فعالی ـ در هنگام پردازش موقعیت های اجتناب زا، مرتبط باشد.